Coût de l’extension de la fourchette d’âge du dépistage du cancer du sein du NHS en Angleterre

10 avril 2019

https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1293.full

https://www.healthwatch-uk.org/projects/breast-cancer-screening-age-extension/122-age-extension-trial-of-mammography-screening-part-5-april-2019.html

 

Susan Bewley , professeure émérite d’obstétrique et de santé des femmes 

Mitzi Blennerhassett , rédacteur médical 

Mandy Payne , rédactrice indépendante 

[i]

Contexte et préoccupations

 

AgeX est l’acronyme de l’essai inspiré et financé par le gouvernement britannique : il s’agit d’un essai contrôlé randomisé pour l’extension de la fourchette d’âge prévue par le NHS (Service de santé national britannique) dans le programme du dépistage du cancer du sein en Angleterre. L’essai vise à évaluer les risques et les avantages de prolonger le dépistage par mammographie du cancer du sein en dehors de la fourchette actuelle de 50 à 70 ans, en offrant une mammographie supplémentaire aux femmes âgées de 47 à 49 ans et jusqu’à 73 ans. Annoncé comme « probablement le plus grand essai contrôlé randomisé jamais entrepris dans le monde », AgeX a aléatoirement randomisé trois millions de femmes dans les groupes d’âge élargis et dépisté un million.

Des inquiétudes sont soulevées par Susan Bewley du groupe d’observateurs Health Watch quant à la pertinence de l’information sur les bénéfices et les risques fournie aux femmes incluses dans l’étude. Il y a, selon ces observateurs de la santé, un risque de préjudice par surtraitement chirurgical et d’autres risques pour les participantes. Les femmes apprennent leur inclusion dans le projet de recherche au moyen d’une lettre comportant un rendez-vous de dépistage déjà décidé.

Il y a un possible sur-risque chirurgical pour les femmes âgées de 47 à 49 ans et les auteurs demandent si la poursuite du dépistage du cancer du sein est toujours appropriée, car l’accumulation de données probantes remet en question ses avantages supposés.

Politique de dépistage du cancer du sein au Royaume Uni et controverses

Le dépistage par mammographie vise à détecter le cancer du sein avant qu’une grosseur ne soit palpable, ce qui donne l’occasion de commencer le traitement plus tôt. Le programme de dépistage britannique actuel, lancé en 1988, offre une mammographie triennale à toutes les femmes âgées de 50 à 70 ans. Sur les 2,85 millions de femmes invitées en 2015-2016, 75 % y ont participé.

À l’instar des programmes à l’échelle mondiale, la tranche d’âge de dépistage a été définie sur la base de preuves indiquant à quel moment la mammographie est la plus efficace pour détecter les tumeurs dans le sein.

On estime que le programme préviendrait chaque année 1300 décès dus au cancer du sein.

Mais des preuves montrent que les bons taux de survie au cancer du sein depuis l’introduction du dépistage de masse résultent probablement d’améliorations concomitantes de l’hormonothérapie adjuvante et de la chimiothérapie. Il y a aussi des preuves de ce que le dépistage ne réduit pas le nombre de tumeurs avancées et qu’il entraîne un surdiagnostic important, avec radiothérapies, tumorectomies et mastectomies supplémentaires.

L’essai d’extension de l’âge du Royaume Uni (XAge trial)

En 2007, la stratégie de réforme du cancer du gouvernement travailliste a reconnu le diagnostic tardif comme un facteur contribuant aux mauvais taux de survie en oncologie au Royaume Uni.
Les propositions du gouvernement incluaient l’élargissement de la fourchette d’âge pour le dépistage du cancer du sein. En 2012, le gouvernement promettait que les femmes recevraient neuf dépistages entre 47 et 73 ans, avec une première mammographie garantie avant l’âge de 50 ans. Mais les capacités de réalisation de ce projet étant limitées, la décision a été prise de procéder plus progressivement à l’extension prévue. Selon les organisateurs, la randomisation « offrirait une occasion unique d’obtenir des preuves impartiales sur les effets nets de la nouvelle politique », et l’extension d’âge, selon les organisateurs, irai de toute façon de l’avant, que l’étude se poursuive ou non.

L’essai randomisé à l’échelle nationale visant à prolonger la plage d’âge du dépistage du cancer du sein du NHS a été lancé par Public Health England [ii] en juin 2009 avec une participation prévue à l’origine de 1,1 million de femmes sur 13 ans. Le design de l’essai randomise des lots de 1000 invitations envoyés de façon randomisée normalement à des femmes âgées de 50 à 70 ans, invitations étendues pour inclure des personnes âgées de 47 à 70 ans ou de 50 à 73 ans. La moitié des femmes âgées de 47 à 49 ans et la moitié des femmes âgées de 71 à 73 ans sont invitées à un dépistage, tandis que toutes les femmes âgées de 50 à 70 ans sont invitées au dépistage habituel. L’essai compare l’incidence du cancer du sein et la mortalité entre les participantes dépistées et non dépistées de la population étudiée. En 2016, l’essai d’extension de l’âge a été rebaptisé AgeX. L’objectif de recrutement a été porté à « au moins six millions ».

Une assise peu solide

Il est louable de vouloir mettre à l’essai une politique gouvernementale avant qu’elle ne soit mise en oeuvre. Toutefois, la conception de cet essai n’apporte pas de preuves suffisamment solides pour une future mise en pratique.

Il est de bon aloi de faire précéder les expériences scientifiques par un examen préalable systématique des données disponibles afin d’éviter du gaspillage dans la recherche, et de répéter des préjudices inutiles.

Dans le protocole d’essai original en sept pages d’AgeX on a mentionné brièvement les préoccupations émergentes au sujet de l’absence d’efficacité et des méfaits potentiels du dépistage, ceux-là décrits comme du « soi-disant surdiagnostic ». Le commanditaire de l’essai (Université d’Oxford), lorsqu’on lui a demandé si le protocole avait fait l’objet d’un examen scientifique indépendant par des pairs, a simplement répondu aux auteurs que ce protocole avait été examiné par le comité consultatif du ministère de la Santé sur le dépistage du cancer du sein.

Résultats : La principale mesure des résultats d’AgeX est la mortalité causée par le cancer du sein. Le nombre total de décès par cancer n’est pas enregistré, et la mortalité globale a été ajoutée en 2016 comme résultat secondaire, cette donnée ne sera pas incluse dans l’analyse primaire. La mesure de la mortalité par cancer du sein seule exclut les décès résultant des effets secondaires du traitement ou des cancers causés par la mammographie.

Cette mesure de la mortalité globale, incluant les décès secondaires aux traitements et aux cancers radio-induits serait pertinente, car les essais effectués et convenablement randomisés sur le dépistage du cancer du sein ne révélèrent aucun effet sur la mortalité totale par cancer.

Biais potentiels—Les estimations de la mortalité par cancer du sein dans le dépistage sont particulièrement soumises à des biais, parce qu’il faut faire du dépistage sur un grand nombre de personnes avant de constater un faible effet, et cela sur un long délai pour récolter des résultats probants.

Les biais observés dans les essais randomisés de qualité moyenne ont vraisemblablement entraîné une surestimation des bénéfices.

Au cours de la dernière décennie, AgeX a augmenté sa durée prévue et la taille de l’échantillon initial, les résultats de l’étude ont été modifiés, et une proposition d’analyse statistique a été rétrospectivement annexée. Ces facteurs, conjugués au plan énoncé dans le protocole de poursuivre l’essai au-delà d’une « taille d’échantillon fixée et prédéterminée » jusqu’à ce que des réponses claires émergent, augmentent la probabilité d’une évaluation biaisée. (NDLR : On ne change normalement jamais un protocole a posteriori).

Problème du manque de consentement explicite et pleinement éclairé

Selon les bonnes pratiques cliniques, les participantes à l’essai doivent être informées qu’elles participent à un essai et elles doivent recevoir des détails sur tous les bénéfices et les risques connus, et cela dans un langage qu’elles peuvent comprendre.
Lorsque l’essai d’extension de l’âge de dépistage a été conçu pour la première fois, on savait déjà que le dépistage était associé à des risques, mais on ne croyait pas que ceux-ci l’emportaient sur les bénéfices de la détection précoce. Les risques vont des résultats faussement positifs avec détresse psychologique associée,  jusqu’au surdiagnostic – avec des anomalies qui n’auraient pas nui à la femme au cours de sa vie, entraînant potentiellement un traitement dangereux, douloureux et mutilant.

La documentation de l’essai AgeX précoce fait référence à un « soi-disant surdiagnostic ». Mais l’hypothèse de l’équipe selon laquelle le surdiagnostic était sans importance a été remise en question en 2012 lorsque le Panel britannique indépendant sur le dépistage du cancer du sein, présidé par Michael Marmot[iii], a publié un examen détaillé des données de preuves. Le rapport a reconnu et quantifié le surdiagnostic – pour chaque décès dû au cancer du sein évité, trois « cancers » qui n’auraient jamais impacté les femmes au cours de leur vie seraient détectés et traités.

Les dommages physiques et psychologiques résultant d’un tel traitement sont importants. Pourtant, en 2016, lorsque la cible de recrutement d’AgeX a été portée à six millions de femmes, cette potentielle augmentation des risques concomitante n’a pas été mentionnée ou justifiée dans une demande d’approbation éthique connexe.


Avec la publication du rapport Marmot, la confirmation que les avantages attendus étaient accompagnés de risques significatifs et quantifiables pour les participantes aurait dû déclencher un examen réfléchi de ce projet de recherche et de la conception de l’étude.

Surtout, il aurait fallu déterminer que les participantes puissent maintenant recevoir toute cette information sur les risques et les bénéfices, et qu’on puisse obtenir un consentement explicite et éclairé de leur part.

 Pour AgeX, une décision précoce avait été prise de renoncer à ce consentement. Dans le protocole original il est dit : « une couverture de 100 % est essentielle à la validité scientifique de l’étude, ainsi que l’exclusion des participantes pour lesquelles nous ne pouvons obtenir le consentement ce qui pourrait gravement biaiser les résultats.

Le consentement est donc implicite pour ceux qui se présentent au dépistage. »

Les femmes des groupes invités apprennent leur inclusion au moyen d’une lettre comportant un rendez-vous de dépistage défini, des notes générales à consulter sur la mammographie avec le commentaire approbateur : « Se souvenir…que le dépistage sauve des vies », et un bref dépliant décrivant l’essai, mais il n’y a rien sur les risques potentiels d’y participer. Les femmes reçoivent le livret standard sur le dépistage du cancer du sein, rose, écrit pour les femmes de 50 à 70 ans.

Le livret sur la participation à l’essai a été étoffé en 2014, passant de une à quatre pages, mais la description du risque se limite à « être possiblement reconvoquée pour d’autres tests. »

On ne vérifie jamais explicitement si les participantes à l’essai comprennent bien qu’elles participent volontairement à la recherche plutôt qu’à un dépistage systématique dans le cadre du NHS, qu’elles s’exposent à un sur-risque de sur-détection et d’une potentielle intervention chirurgicale inutile ainsi qu’à d’autres préjudices.

Les essais randomisés sur groupes peuvent être menés sans obtenir le consentement explicite et pleinement éclairé des participants. Comme les participantes sont randomisées en grands groupes, l’obtention du consentement préalable des personnes des groupes est normalement impossible.
L’attitude internationale sur la conduite de tels essais randomisés en groupes stipule que l’exigence de consentement peut être levée lorsque l’intervention à l’étude présente tout au plus de minimes risques.

Les auteurs pensent à l’inverse que le niveau de risque pour les participants de cet essai AgeX nécessite, lui, un design d’essai qui exige un consentement éclairé.

En effet le public surestime le plus souvent les bénéfices et a une fausse idée des risques des tests de dépistage en général, ainsi les chercheurs ont la responsabilité de dissiper ces idées erronées.

Les médecins eux-mêmes ne comprennent souvent pas les balances bénéfice/risques et sont donc mal équipés pour conseiller leurs patients.

Des aides à la décision bien conçues pourraient soutenir les médecins et leurs patients, mais AgeX ne fait référence à aucun.
Les membres de Health Watch se sont plaints auprès de l’enquêteur principal d’AgeX au sujet du manque d’information des participantes, la plainte a été réfutée en argant que l’approche avait été approuvée par le comité d’éthique. Une plainte similaire dirigée au comité d’éthique a été retournée en recommandant de s’en remettant aux assurances du chercheur principal….

Les effets de l’élargissement de la tranche d’âge

L’information sur l’équilibre entre risques et préjudices peut être particulièrement pertinente pour les femmes de plus de 70 ans. Le risque de développer le cancer du sein augmente avec l’âge. En 2014, une étude prospective du dépistage du cancer du sein à l’échelle nationale chez les femmes âgées de 69 à 75 ans aux Pays-Bas montrait que le nombre de cancers « précoces » avait fortement augmenté dans le groupe dépisté, sans réduire considérablement le nombre de cas de cancer avancés, et peu d’effet sur les décès réels dus au cancer du sein.[iv]

Bien que de telles preuves observationnelles ne soient pas aussi puissantes que celles d’un essai randomisé, une étude de cette taille aurait dû alerter. Au lieu de cela, en 2016, AgeX a été amendé pour prolonger davantage le programme pour les femmes plus âgées, qui seraient désormais invitées triennalement de 71-76 ans, ou de 71-79 ans sous réserve de financement.
Les femmes âgées sont moins en mesure de tolérer la chirurgie que des femmes plus jeunes, en raison de la probabilité accrue de co-morbidité, ce qui fait que le surdiagnostic et le surtraitement ont un effet plus important sur leur qualité de vie et leur fonction physique.

Cette information devrait être mise à la disposition des femmes qui envisagent un dépistage.

On ne peut pas encore connaître tous les effets — bons et mauvais — de l’élargissement de la fourchette d’âge pour le dépistage du cancer du sein, mais une étude de Devon, dans le sud-ouest de l’Angleterre, met en lumière un fait : un nombre d’interventions chirurgicales supplémentaires chez les femmes plus jeunes.

Au Devon, toutes les femmes âgées de 47 à 49 ans sont invitées au dépistage parce que le fournisseur de dépistage du cancer du sein de la région n’est pas autorisé à participer aux essais cliniques. Les résultats de la première année montraient que 4250 (76 %) des 5624 femmes invitées dans ce groupe d’âge ont été dépistées, ce qui a donné lieu à 125 consultations chirurgicales en clinique externe et à 53 opérations. Cela donne une indication de la charge de travail en dehors de l’activité chirurgicale découlant à court terme du dépistage chez des femmes de moins de 50 ans, bien que, comme le soulignent les auteurs de l’étude, l’estimation des effets chirurgicaux et financiers à plus long terme soit plus complexe.

Les femmes participant à l’essai AgeX doivent avoir la possibilité d’établir une balance entre la détection plus précoce (avec plus de possibilités de chirurgie conservatrice du sein), et les risques et préjudices réels auxquelles cela les expose.

En extrapolant les chiffres du Devon à toutes les femmes en Angleterre dépistées avant l’âge de 50 ans sur la durée d’AgeX, les auteurs estiment que plusieurs milliers de femmes auront alors recours à une intervention chirurgicale. Compte tenu de ce que nous savons sur le surdiagnostic dans le dépistage du cancer du sein à partir de sources telles que le Panel indépendant du Royaume-Uni sur le dépistage du cancer du sein (Marmot), nous savons qu’une proportion importante de cette chirurgie sera inutile.

Les coûts financiers et humains d’AgeX comprennent également des visites supplémentaires chez les omnipraticiens et des préjudices physiques et psychologiques découlant de diagnostics de cancer qui, méconnus, n’auraient pas causé de problèmes au cours de la vie de ces femmes.

Le traumatisme d’une vie avec cancer peut perdurer pendant toute l’existence, comme les effets de la chirurgie ou d’autres traitements peuvent être durables, la peur de la récidive, la perte d’estime et de confiance en soi..

La recherche montre que lorsque les femmes sont pleinement informées des risques et des avantages d’un dépistage régulier, moins de femmes font le choix de se faire dépister.

Malgré les pressions exercées sur les budgets du NHS, AgeX augmentera de 14 % la charge de travail pour le programme de dépistage du NHS. Les traitements supplémentaires qui en découleront créeront également un fardeau considérable pour le NHS.

Conclusion

La balance entre les bénéfices et risques du dépistage du cancer du sein demeure incertaine. Trois ans après la création d’AgeX, un co-fondateur (Pr Michaël Baum) des programmes de dépistage du cancer du sein du NHS a fait valoir que les décès après traitement d’un cancer du sein diagnostiqué par dépistage pourraient dépasser ceux du cancer du sein dans une population non dépistée.

Le conseil médical suisse (Swiss Medical Board) a conseillé à son gouvernement de cesser de recommander le dépistage par mammographie.

En 2015, des scientifiques français[v] demandaient par lettre ouverte à leur Ministère de la Santé un arrêt du programme pour les femmes de plus de 50ans, ceci à la suite d’ une consultation citoyenne et scientifique sur le dépistage du cancer du sein en France, laquelle préconisait l’arrêt du dépistage du cancer du sein chez les femmes à faible risque de moins de 50 ans.

Il faut donner aux gens suffisamment d’information pour décider s’ils veulent participer à la recherche, surtout lorsque les risques ne sont pas clairs.

Nous demandons que le Comité national de dépistage utilise des encadrés de haute qualité et des tableaux avec pictogrammes visuels pour s’assurer le consentement des patientes dans l’essai AgeX ainsi que dans tous les programmes de dépistage.

Nous faisons appel aux enquêteurs et aux vérificateurs de toutes les données découlant d’AgeX, afin que soit utilisé le taux de décès « toutes causes confondues » comme résultat principal.

Une enquête indépendante sur la qualité scientifique, les mécanismes de gouvernance et les questions éthiques à la suite de cet essai déboucherait sur de futures normes de haute qualité pour la conception et la conduite de futurs essais menés par le gouvernement.

Sur le site de Health Watch

Les observateurs, dont fait partie Susan Bewley, affirment :

Des milliers de mastectomies inutiles pourraient être la conséquence d’une incitation auprès de femmes à participer à l’étude gouvernementale AgeX.

L’étude, annoncée comme «le plus grand essai contrôlé randomisé de l’histoire», a déjà invité plus d’un million de femmes à se soumettre à un dépistage mammographique du cancer du sein sans s’assurer, au préalable, qu’elles aient connaissance du fait que le test pourrait autant leur nuire que leur être bénéfique.

https://www.healthwatch-uk.org/news.html

Commentaire Cancer Rose :

Même si la conception d’essais est basée sur des groupes randomisés, les femmes devrait être informées au moyen de prospectus, d’ affiches, de la presse, par la radio, des réseaux de télévision, sociaux, etc. Dans notre époque de communication, il n’y a aucune raison pour laquelle le droit d’accès des femmes à l’information soit limité par des prétendues nécessités scientifiques. En effet, un manque de transparence et d’information donnée au public est assez souvent lié à de la mauvaise science.

La même chose pourrait être dite de l’essai MyPeBS [vi]: les problèmes sont analogues, dans le groupe de dépistage à bas risque, les mammographies commenceront à 40 ans, au lieu de l’âge 45 ou 50 dans le groupe de dépistage habituel. Des femmes de risque modéré auront plus de mammographies que des femmes dans le groupe dépistage habituel. Quelques femmes de plus de 50 auront moins de mammographies et d’autres en feront plus.
Les coûts financiers seront accrus et, plus importantencore, il y a des risques accrus pour femmes en terme de surdétection. Pour lequel résultat scientifique ? Nous en connaissons déjà le résultat. Le design de cet essai de non-infériorité, avec un seuil de 25 % signifie que si le nouveau dépistage aboutit à 25 % de cancers du sein avancés en plus, on considérera ce nouveau dépistage comme « non inférieur » au dépistage habituel. Même si le nouveau dépistage n’a aucun effet du tout sur l’incidence de cancer du sein avancée et la mortalité, on le considérera comme équivalent au dépistage habituel.

Est-ce une coïncidence simple si dans MyPeBS, comme dans AgeX, les informations aux participantes sont minimales ? Dans le prospectus MyPEBS donné aux femmes, le surdiagnostic est grandement minimisée et le surtraitement, une conséquence tangible pour des femmes, n’est pas mentionnée du tout.
De mauvaises informations données aux patients sont aussi sûrement reliées à de la mauvaise science.

Notre « rapid response » publiée dans le BMJ

https://www.bmj.com/content/365/bmj.l1293/rr

A télécharger ci-dessous, document PDF

The issues of My PEBS, for our english speaking readers

Références

[i] https://www.healthwatch-uk.org/

[ii]  agence exécutive du ministère de la Santé et des Affaires sociales du Royaume-Uni,  découlant de la réorganisation du National Health Service (NHS) en Angleterre,  assumant le rôle d’une agence de protection de la santé

[iii] Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012;380:1778-86. 10.1016/S0140-6736(12)61611-0 23117178

[iv] https://www.bmj.com/content/349/bmj.g5410

voir aussi notre article : https://www.cancer-rose.fr/la-campagne-pour-le-depistage-de-la-femme-agee-par-le-college-national-des-gynecologues-et-obstetriciens-de-france-cngof/

[v] Organized screening of breast cancers by mammography: to evolve. Letter to the Minister of Health. Prescrire 2016 Oct 14.

http://www.prescrire.org/fr/3/31/52235/0/NewsDetails.aspx

[vi] http://mypebs.cancer-rose.fr/

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Post Author: Cancer-Rose